治疗癌症，菌群可以参与哪些环节？| 热心肠日报

今天是第1092期日报。

Nature子刊：菌群与肿瘤治疗（综述）

Nature Medicine[IF:32.621]

① 肠道菌群失调促进结直肠癌等肠道癌症的发展，和肝癌、乳腺癌的恶化相关；② 使用免疫检查点抑制剂治疗时，特定肠道菌群能增强系统性免疫和瘤内免疫细胞浸润，但各项试验中菌群种类差异很大；③ 化疗、放疗等肿瘤治疗导致菌群失调，菌群可影响肿瘤治疗的毒性；④ 瘤内菌群能够改变化疗药物的结构，激活癌细胞获得药物抗性，调控肿瘤微环境；⑤ 粪菌移植、益生菌/益生元补充、饮食干预、靶向瘤内菌群等方式，或可用于在癌症治疗中调控菌群。

The microbiome, cancer, and cancer therapy
03-06, doi: 10.1038/s41591-019-0377-7

【主编评语】《Nature Medicine》上发表的一篇综述文章，详细介绍了菌群在肿瘤发生发展、肿瘤治疗中的调控作用，以及肿瘤治疗对菌群的影响，并重点关注了肿瘤内菌群的作用，讨论了菌群针对性治疗在肿瘤治疗中的前景。（@沈志勋）

Nature Reviews：靶向NKG2A或是肿瘤免疫治疗的新方向

Nature Reviews Clinical Oncology[IF:24.653]

① 肿瘤细胞表达HLA-E，并将抗原呈递给CD8+ T细胞的NKG2A-CD94复合物，导致NKG2A胞内段ITIM的磷酸化，以抑制T细胞的活化，从而抑制其细胞毒性；② 使用抗NKG2A抗体作为免疫检查点抑制剂，可终止CD8+ T细胞中的上述抑制性信号以促进其活化，从而增强肿瘤杀伤能力；③ Monalizumab是最早进入临床研究阶段的NKG2A免疫检查点抑制剂，但目前单药治疗的效果并不理想；④ Monalizumab与其它药物（如西妥昔单抗、PD-1单抗等）的联用或许可提升疗效。

The NKG2A immune checkpoint—a new direction in cancer immunotherapy
03-01, doi: 10.1038/s41571-019-0182-8

【主编评语】《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表一篇评论文章，介绍了肿瘤免疫治疗中的一个潜在新靶点——NKG2A，并介绍了首个靶向NKG2A的免疫检查点抑制剂在临床治疗中的表现，对于研究靶向肿瘤治疗具有重要参考价值。（@沈志勋）

具核梭杆菌如何促进结直肠癌细胞增殖

EMBO Reports[IF:8.749]

① 具核梭杆菌（Fn）会选择性刺激结直肠癌（CRC）细胞增殖而不影响癌前腺瘤细胞；② 膜联蛋白A1（Annexin A1）是一种新型的CRC生长因子，在结直肠癌细胞增殖过程中特异性表达；③ Fn上的FadA蛋白可以通过粘附在CRC细胞的E‐钙粘素上，上调膜联蛋白A1的表达；④ 膜联蛋白A1又会增强Fn对CRC细胞的粘附性与侵入性，膜联蛋白A1和Fn构成一个正反馈循环；⑤ FadA可以通过膜联蛋白A1来激活CRC细胞的Wnt/β‐连环蛋白信号通路，促进CRC细胞增殖。

Fusobacterium nucleatum promotes colorectal cancer by inducing Wnt/β‐catenin modulator Annexin A1
04-03, doi: 10.15252/embr.201847638

【主编评语】《EMBO Reports》上发表的一项最新研究，揭示了具核梭杆菌特异性促进结直肠癌细胞增殖的机制：具核梭杆菌通过其表达的FadA蛋白与结直肠癌细胞的E-钙粘素结合，并上调膜联蛋白A1，以激活Wnt/β‐连环蛋白信号通路，从而促进癌细胞增殖。该结果对于研究致癌微生物具有重要参考价值。（@沈志勋）

JAMA子刊：转移性结直肠癌患者的错配修复需要多次检测吗？

JAMA Oncology[IF:20.871]

① 肿瘤的错配修复缺陷状态影响了其对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的应答；② Cohen等人发现，60%（3/5）对ICI治疗不应答的转移性结直肠癌患者被错误地检测为错配修复缺陷（dMMR）；③ 该研究认为，应该分别利用免疫组化及PCR检测，对错配修复检测进行双重检测；④ 事实上，在欧美的约15万转移性结直肠癌患者中，仅有约4%-5%的患者为dMMR（即适合使用ICI治疗），为此进行多次错配修复检测可能增加成本并浪费珍贵的肿瘤组织样本。

Primary Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer—Beyond the Misdiagnosis
04-11, doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0521

【主编评语】先前的一项研究中发现，部分对免疫检查点抑制剂不应答的转移性结直肠癌患者可能被错误地检测为错配修复缺陷，因此推荐患者对错配修复状态进行双重检测，以分析是否适合使用免疫检查点抑制剂进行治疗。《JAMA Oncology》上发表的一篇评论文章对此展开了讨论，认为进行多次检测的成本效益可能不高。（@沈志勋）

上海中医药大学：环状RNA或可作为结直肠癌肝转移的标志物

Molecular Cancer[IF:7.776]

① 纳入40名结直肠癌（CRC）患者，其中16名为结直肠癌肝转移（CRC-m）患者，对肿瘤组织中的环状RNA进行测序分析；② circRNA_0001178与circRNA_0000826的表达在CRC-m患者的肿瘤组织中显著上调，两者用于诊断CRC-m的AUC分别为0.945及0.816；③ 针对上述两个环状RNA，鉴定出最可能与其结合的5个miRNA，及5个最可能被对应的miRNA调控的靶基因，构建环状RNA-miRNA-mRNA网络。

RNA-Seq profiling of circular RNAs in human colorectal Cancer liver metastasis and the potential biomarkers
01-10, doi: 10.1186/s12943-018-0932-8

【主编评语】来自上海中医药大学的团队在《Molecular Cancer》上发表一项最新研究，对比了结直肠癌患者及结直肠癌肝转移患者肿瘤组织中的环状RNA谱，鉴定出了2个在肝转移患者中高表达的环状RNA，提示特定环状RNA或可作为结直肠癌肝转移的诊断标志物。（@沈志勋）

有望用于预测结直肠癌复发的潜在生物标志物

Molecular Cancer[IF:7.776]

① 对2个数据库（测试集201人、验证集468人）中的RNA表达谱进行分析；② 整合素β亚基样蛋白1（ITGBL1）或是一种预测结直肠癌复发的潜在生物标志物；③ ITGBL1的高表达与I-IV期结直肠癌患者较短的总生存期、I-III期结直肠癌患者较短的无复发生存期相关；④ 在验证集中证实，ITGBL1的高表达于II期结直肠癌患者较短的无复发生存期相关；⑤ ITGBL1的表达与上皮间充质转化、肿瘤的淋巴管及远端转移相关，转移病灶中ITGBL1蛋白高表达。

Transcriptomic expression profiling identifies ITGBL1, an epithelial to mesenchymal transition (EMT)-associated gene, is a promising recurrence prediction biomarker in colorectal cancer
02-04, doi: 10.1186/s12943-019-0945-y

【主编评语】《Molecular Cancer》上发表的一项最新研究，通过对转录组进行对比分析，鉴定出了ITGBL1基因的高表达于结直肠癌患者较短的无复发生存期显著相关，或可作为生物标志物用于预测结直肠癌的复发。（@沈志勋）

靶向肿瘤干细胞或可用于治疗结直肠癌

Cancer Research[IF:9.13]

① 与内溶酶体通路相关的RAB5/7通过mitophagic通路在肿瘤干细胞（CSC）的生存维持中发挥重要作用，抑制RAB5/7可有效去除结直肠癌CSC并破坏病灶；② 鉴定出盐酸甲氟喹——一种抗疟疾药物，可作为新型RAB5/7抑制剂，或可用于靶向结直肠癌CSC；③ 在结直肠癌PDX模型中，甲氟喹可抑制mitophagic通路中的PINK1/PARKIN ，并增加线粒体肠及线粒体诱导的凋亡，从而起到抗肿瘤作用，且无明显副作用。

Disruption of endolysosomal RAB5/7 efficiently eliminates colorectal cancer stem cells
04-28, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2192

【主编评语】《Cancer Research》上发表的一项最新研究，鉴定出一种传统的抗疟疾药物——甲氟喹，可针对性抑制在肿瘤干细胞生存中起到关键作用的RAB5/7，以去除结直肠癌小鼠模型中的肿瘤干细胞，起到抗肿瘤作用。该成果对于靶向治疗结直肠癌具有参考价值。（@沈志勋）

厦大马永慧：关注菌群干预在维护口腔健康中的伦理问题

Bioethics[IF:1.66]

① 龋齿和牙周病是两种常见口腔疾病，益生菌、益生元、口腔菌群移植等菌群干预手段可能有助于预防和治疗牙病并促进口腔健康；② 上述治疗手段涉及四个核心伦理问题：知情同意、风险受益评估、菌群供体评估、商业化和管理；③ 对于口腔益生菌的安全性和益处，不仅要关注生产中的质量控制，还应探讨公众认知；④ 不仅要列出益生菌产品成分，还需对产品的健康相关标注进行监管；⑤ 在科学、产业、公众健康三方找到益生菌管理的平衡点是伦理义务。

The oral biome in the aetiology and management of dental disease: Current concepts and ethical considerations
04-29, doi: 10.1111/bioe.12594

【主编评语】近年来，我们对于口腔微生物及其在牙科疾病中扮演的角色的认识越来越多。益生菌和益生元，以及其他微生物制品干预，可能在预防和治疗口腔疾病、促进口腔健康方面发挥重要的作用。厦门大学马永慧近期在《Bioethics》发表文章，强调了上述治疗手段尚不成熟、具有试验性质，有一系列的伦理、社会和管理的问题尚未解决，指出益生菌产业的无序发展又有着潜在的商业伦理风险。这篇文章对菌群和益生菌领域的研究者了解相关伦理问题很有帮助！（@小肠君）

感谢本期日报的创作者：余莉，沈志勋，张裕铃，小肠君

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